Aécio Neves foi eleito senador por Minas Gerais, em 3 de outubro de 2010, com 7.565.377 votos. Foi o terceiro senador mais votado do país, nas eleições daquele ano.
Como parlamentar, Aécio Neves defende a elaboração de um Pacto Federativo, com o fortalecimento dos estados e municípios e o compartilhamento adequado de recursos e de responsabilidades entre a União, os estados e os municípios; a garantia da ação parlamentar, com a restrição ao uso excessivo de medidas provisórias; a simplificação e redução de impostos; a ampliação dos direitos dos trabalhadores domésticos; o direcionamento de 10% da receita do governo federal para a área de saúde; a mudança no cálculo usado para pagamento dos royalties da mineração.
Dentre suas iniciativas, a articulação de um acordo suprapartidário para fortalecer o Poder Legislativo e alterar as normas para edição e tramitação de medidas provisórias (MP’s) no Congresso Nacional.
Alguns projetos de autoria de Aécio Neves foram destaques em seu trabalho no Senado. O que previa a transformação do Bolsa Família em Política de Estado, para que o programa deixasse de ser usado por partidos políticos, é um deles. Outro projeto importante é o que possibilita a extensão da licença-maternidade ao empregado que, sozinho, adotar ou obtiver a guarda judicial de uma criança. Aécio Neves também se destacou com o projeto que para estabelecer que a pena para a corrupção de menores seja incluída no rol de crimes hediondos.
No Senado, Aécio Neves fez oposição ao governo de Dilma Rousseff, juntamente com nomes expressivos da política nacional. Em abril de 2011, durante um discurso na tribuna, ele apontou os “Caminhos da Oposição” e definiu três pilares no papel da oposição: ”coragem, responsabilidade e ética”.
Em 2014, disputou as eleições presidenciais mais acirradas da história da política brasileira. Ficou em segundo lugar, com 51.041.155 votos, o equivalente a 48,36% dos votos válidos.
De volta ao Congresso, em novembro do mesmo ano, Aécio Neves foi ovacionado nas galerias da Casa, por funcionários e visitantes pelo trabalho realizado durante a campanha presidencial. Ao retornar, Aécio Neves fez questão de devolver aos cofres do Congresso Nacional o salário dos três meses (agosto, setembro e outubro) em que estava ausente do Senado.
Em 2015, Aécio Neves lutou pelo aprofundamento das apurações das denúncias relacionadas à Petrobras e pela transparência nas contas públicas do governo.
Ouvir o povo que está nas ruas e ser a voz que representa a população dentro do Senado é, para Aécio, o maior e mais gratificante desafio.